中國藥科大團隊發現新型雙靶點抗生素，有望破解超級細菌耐藥難題

近年來，多重耐藥菌（MDR）已成為全球公共衛生的一大挑戰，尤其是對“超級細菌”如大腸桿菌、克雷伯氏菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌等常見病原菌的治療失敗率不斷上升，盡管目前已有針對不同靶點的抗生素投入使用，但這些藥物常因單一靶標或單一作用方式導致耐藥快速出現，甚至新藥尚未進入臨床就報告出現初步耐藥跡象。

近日，中國藥科大學王宗強團隊在 Nature Communications 期刊發表了一篇題為“A broadspectrum antibiotic targets multipledrugresistant bacteria with dual binding targets and no detectable resistance”的研究，團隊通過合成生物信息學天然產物（synBNP）與肽結構優化相結合的方法，從類芽孢桿菌科（Paenibacillaceae）細菌中發現了一種名為“Paenimicin”的新型廣譜抗生素。這種抗生素不僅對多重耐藥的革蘭氏陰性和陽性菌均表現出強效殺菌活性，而且具有獨特的雙重靶點作用機制，且未檢測到耐藥性，為對抗耐藥菌感染提供了全新的解決方案。

Paenimicin 的發現源于對類芽孢桿菌科細菌的深入研究。這類細菌是抗生素的“寶庫”，已知產生過 39 種抗菌化合物，如粘菌素和短桿菌肽等。然而，傳統培養依賴的方法難以激活許多沉默的生物合成基因簇（BGCs），導致大量潛在抗生素無法被發掘。

在這項研究中，通過將 synBNP 方法與肽結構優化相結合，團隊系統地研究了類芽孢桿菌科細菌編碼的非核糖體肽（NRP）的抗菌能力。經過系統篩選，研究人員從 901 個 NRP 基因簇中發現了一個具有廣譜抗菌活性的肽家族 BNP37。

通過進一步的結構優化，包括脂質鏈，鏈長、分支度和取代度等特征，研究團隊最終獲得了具有最佳抗菌活性和穩定性的 Paenimicin——這種由 11 個氨基酸組成的環狀脂肽，其獨特的結構特征為其抗菌性能奠定了分子基礎。

圖 | Paenimicin 化學結構示意圖

Paenimicin 最引人注目的特點是其廣譜抗菌活性。實驗顯示，它對世界衛生組織（WHO）列為“緊急優先級”的耐藥菌，如耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及攜帶 mcr-1 基因的耐粘菌素大腸桿菌，均表現出強效抑制能力。尤為重要的是，Paenimicin 對粘菌素耐藥菌依然有效，而粘菌素目前是治療革蘭氏陰性菌感染的“最后一道防線”。此外，它對真菌無活性，表明其對人體細胞毒性較低。

這種卓越的抗菌效果源于 Paenimicin 獨特的雙重作用機制。通過分子動力學模擬和實驗驗證，團隊發現 Paenimicin 能同時靶向革蘭氏陰性菌的脂多糖（LPS）和革蘭氏陽性菌的磷壁酸（TA）。

在革蘭氏陰性菌中，它與 LPS 的脂質 A 部分結合，不僅像粘菌素一樣結合磷酸基團，還額外與葡萄糖胺的羥基形成氫鍵，這一獨特相互作用使其能夠規避常見的粘菌素耐藥機制（如 mcr-1 基因導致的脂質 A 修飾）。在革蘭氏陽性菌中，Paenimicin 則通過靜電作用結合磷壁酸中的磷酸基團，破壞細胞壁完整性，這種“雙靶點”機制不僅解釋了其廣譜性，也大大降低了細菌產生耐藥性的可能性——經研究團隊連續 30 天亞抑菌濃度傳代培養后，細菌對 Paenimicin 的敏感性未發生顯著變化。

除了強效抗菌和低耐藥性，Paenimicin 在成藥性方面也表現出顯著優勢。動物實驗中，其皮下給藥的半衰期達 20.2 小時，生物利用度為 102%，遠優于粘菌素。更關鍵的是，Paenimicin 的腎毒性顯著低于傳統粘菌素——即使以 40 mg/kg 的高劑量連續給藥 7 天，小鼠腎臟也未出現損傷標志物升高或組織學變化，而傳統粘菌素組則表現出嚴重腎毒性。在三種小鼠感染模型（中性粒細胞減少大腿感染、陰道感染和皮膚感染）中，Paenimicin 對耐藥菌的清除效果與現有標準藥物（如粘菌素和萬古霉素）相當，尤其對粘菌素耐藥菌展現出不可替代的治療潛力。

總之，這一研究成果具有重要意義，Paenimicin 的廣譜性、獨特機制和低毒性特點，尤其適合治療復雜的混合感染或耐藥性極高的“超級細菌”感染，為當前急需應對 MDR 感染的醫療體系提供了可行的藥物候選。

參考文獻；

1. He, W., Huan, X., Li, Y. et al. A broad-spectrum antibiotic targets multiple-drug-resistant bacteria with dual binding targets and no detectable resistance. Nat Commun 16, 7048 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62407-4