癌基因與抑癌基因
第二十二章 癌基因與抑癌基因
（Oncogene and anti-oncogene）
癌基因（oncogene）一般可定義為某種基因，它的異常表達(dá)或表達(dá)產(chǎn)物的異常直接決定細(xì)胞惡性表型的產(chǎn)生。
抑癌基因或稱(chēng)抗癌基因（anti-oncogene）與腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)屬同義詞，是指某種基因當(dāng)其受阻抑、失活、丟失、或其表達(dá)產(chǎn)物喪失功能可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化；反之，在實(shí)驗(yàn)條件下，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。
一、癌基因的發(fā)現(xiàn)
現(xiàn)已知道在腫瘤發(fā)生中，作為環(huán)境因素的病毒、化學(xué)致癌物和射線，它們作用于機(jī)體內(nèi)的靶分子都是DNA，在研究腫瘤病毒如何使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化和研究腫瘤DNA能否使培養(yǎng)的經(jīng)兩條實(shí)驗(yàn)途徑中，殊途同歸，發(fā)現(xiàn)了癌基因，早在本世紀(jì)初，Rockefeller研究所的Rous醫(yī)生將雞肉瘤組織勻漿后的無(wú)細(xì)胞濾液皮下注射于正常雞，發(fā)現(xiàn)可以引起腫瘤，可惜當(dāng)時(shí)對(duì)病毒還缺乏認(rèn)識(shí)，直到五十年代才重新發(fā)現(xiàn)原來(lái)致瘤的因素是病毒，并以Rous醫(yī)生的名字命名為羅氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus ,RSV）。1975年，Bishop從RSV中分離到第一個(gè)病毒癌基因src，該基因編碼分子量為60kDa的磷蛋白質(zhì)，以pp60src表示。
1976年Stehelin以實(shí)驗(yàn)證明正常雞成纖維細(xì)胞 基因組 中存在有與病毒癌基因src的同源序列。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多禽類(lèi)和鼠類(lèi)病毒部基因也有類(lèi)似情況，即宿主細(xì)胞基因組中含有病毒癌基因的同源序列，稱(chēng)之為細(xì)胞癌基因（c-oncogene,c-onc）。
那么，v-onc與c-onc的關(guān)系如何？這可從二者結(jié)構(gòu)的比較和逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主后的生活史或復(fù)制周期兩方面加以分析。
首先，從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，這是真核基因的特點(diǎn)，即有內(nèi)含子因而基因的跨度較大。然而v-onc卻是連續(xù)的，沒(méi)有內(nèi)含子，所以基因跨度較小，以v-onc和c-src為例如圖22-1。再?gòu)哪孓D(zhuǎn)錄病毒感染宿主細(xì)胞后的復(fù)制周期（圖22-2）分析。
圖22-1 c-src和v-src結(jié)構(gòu)的比較
圖22-2 逆轉(zhuǎn)錄病毒正常復(fù)制周期主要步驟
不難看出，v-onc原本不是病毒的基因，而是動(dòng)物細(xì)胞正常基因的一個(gè)復(fù)本。當(dāng)病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，由于DNA重組而將宿主細(xì)胞基因中帶有v-onc的序列重組到病毒的基因組內(nèi)。所以說(shuō)c-onc是v-onc原型，又稱(chēng)為原癌基因（proto-oncogene）。
病毒癌基因?qū)Σ《颈旧頍o(wú)關(guān)緊要，卻可使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起腫瘤，而細(xì)胞癌基因?qū)?xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能活動(dòng)卻是至關(guān)緊要的。正常的細(xì)胞癌基因并不致癌，只是當(dāng)它們異常表達(dá)或其表達(dá)產(chǎn)物異常時(shí)才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，迄今發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的，例如人與小鼠的K-ras基因產(chǎn)物K-Ras的氨基酸序列相差僅為1%，人與大鼠的H-ras基因產(chǎn)物H-Ras的氨基酸序列完全相同。
逆轉(zhuǎn)錄病毒屬于RNA腫瘤病毒，在DNA腫瘤病毒的基因組也存在著能使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因，例如腺病毒的E1A、E1B基因，多瘤病毒的大T、中T基因。人乳頭瘤病毒的E6、E7基因，以及DV40中的大T基因。它們?yōu)椴《緩?fù)制所必需，同時(shí)又有使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用，故沿用原名，不另以癌基因命名。
細(xì)胞癌基因可按其表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位分類(lèi)如表22-1。
表22-1 細(xì)胞癌基因按其產(chǎn)物定位和功能分類(lèi)
定位 功能 癌基因，產(chǎn)物 分泌蛋白 生長(zhǎng)因子 sis PDGFβ鏈 跨膜蛋白 受體型酪氨酸激酶 erb B ,EGF受體
erb B2 ,EGF樣受體
(neu)
fms ,CSF-1受體 膜結(jié)合蛋白 G-蛋白
非受體型酪氨酸激酶 ras p21ras
src pp60src 胞漿可溶性蛋白 非受體型酪氨酸激酶
絲氨酸/蘇氨酸激酶
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白 ab1
raf
crk,SH2/SH3調(diào)節(jié)蛋白
vav ,SH2調(diào)節(jié)蛋白 胞核蛋白 轉(zhuǎn)錄因子 myc
myb
fos
jun
erb A,T3受體
從上表可以看出，所有細(xì)胞癌基因均在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要角色。正因?yàn)槿绱耍鼈兊漠惓；颉白冑|(zhì)”--表達(dá)失控或表達(dá)產(chǎn)物異常--對(duì)細(xì)胞的危害就很大，既然v-onc只是c-onc的一個(gè)復(fù)本，那么為什么c-onc本不致癌而v-onc又會(huì)致癌呢？實(shí)驗(yàn)證明，v-onc的致癌或由于表達(dá)的失控，或由于基因的突變，導(dǎo)致產(chǎn)物的量的增多或質(zhì)的改變。
已知從自然發(fā)生的人腫瘤組織提取的DNA可以轉(zhuǎn)化HIH/3T3細(xì)胞，盡管只有10%的人的腫瘤DNA具有轉(zhuǎn)化此種細(xì)胞的能力，但癌基因已在所有主要類(lèi)型人腫瘤中檢出，最先是從T24/EJ膀胱癌細(xì)胞系檢查到的，屬于ras家族成員，以后又用核酸探針檢測(cè)出正常人的細(xì)胞基因組中有ras同源序列存在，與T24細(xì)胞中的ras不同，無(wú)轉(zhuǎn)化能力，二者差別僅僅在于一個(gè)點(diǎn)突變（第12位氨基酸密碼子的G突變?yōu)門(mén)）。
二、細(xì)胞癌基因的激活
細(xì)胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情況下轉(zhuǎn)變成致癌性的，大體上有以下幾種激活方式。
1、插入激活 例如逆轉(zhuǎn)錄病毒MoSV感染鼠類(lèi)成纖維細(xì)胞后，病毒基因組的LTR整合到細(xì)胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子作用之下而被激活，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞，又如禽類(lèi)白細(xì)胞增生病毒ALV的E成分整合到雞細(xì)胞基因組c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治療中使用逆轉(zhuǎn)錄病毒 載體 時(shí)必需考慮細(xì)胞癌基因的插入激活問(wèn)題。
2、突變激活 典型的是各種ras基因的激活，參看表22-2。
表22-2 正常Ras蛋白和轉(zhuǎn)化Ras蛋白中氨基酸的變異
ras基因 氨基酸的位置 12 13 59 61 H-ras-1來(lái)源的
正常人c-H-ras-1
人EJ膀胱癌癥
人HS242乳癌
鼠Harvey病毒v-H-ras Gly
GGC
Val
GTC
Arg
CGC Gly Ala
Thr Gln
CAG
Leu
CTG K-ras-2來(lái)源的
正常人c-K-ras-2
人Caalu肺癌
人SW480結(jié)腸癌
鼠Kirsten病毒v-K-ras Gly
Lys
TGT
Val
GTT
Ser Gly Ala
Thr Gln N-ras來(lái)源的
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