研究揭示丙酮酸脫氫酶PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的功能及機(jī)制
中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組、趙允研究組，與上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院姚烽團(tuán)隊(duì)的合作完成研究揭示了丙酮酸脫氫酶PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的功能及機(jī)制。
肺癌治療頗具挑戰(zhàn)。盡管針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的靶向治療（抗PD-1治療、抗PD-L1治療等）在許多惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著成效，且已在晚期肺癌的治療中發(fā)揮重要作用，但并非所有PD-1陽(yáng)性的肺癌患者都能從抗PD-1治療中獲益。解決腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-1治療的耐藥性將具有重要的臨床意義。
丙酮酸脫氫酶復(fù)合物在線粒體中催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A、橋接糖酵解與三羧酸循環(huán)代謝。研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E1組分α亞基（PDHE1α）存在豐富的胞質(zhì)定位；胞質(zhì)PDHE1α通過(guò)促進(jìn)磷脂酶PPM1B對(duì)IKKβ S177/181（IKKβ激活的關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)）的去磷酸化削弱了NF-κB信號(hào)通路的激活，增強(qiáng)了炎癥因子及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡。
然而，MAPK等致癌信號(hào)（oncogenic signaling）的激活，導(dǎo)致胞質(zhì)PDHE1α S327位點(diǎn)被ERK2磷酸化并轉(zhuǎn)位到線粒體；胞質(zhì)PDHE1α水平的下降恢復(fù)了NF-κB信號(hào)通路的活化；線粒體PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促進(jìn)了炎癥因子刺激下腫瘤細(xì)胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在炎癥因子刺激下的存活，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)CTLs的耐受性，促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸和抗PD-1治療的耐藥性。
此外，肺癌患者腫瘤組織中PDHE1α S327磷酸化水平與胞質(zhì)PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相關(guān)；胞質(zhì)PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平與肺癌患者的惡性程度和預(yù)后相關(guān)。
該研究發(fā)現(xiàn)了PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位在腫瘤免疫逃逸中的新功能，揭示了磷酸化調(diào)控PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位及PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，提示了抑制PDHE1α的磷酸化可阻斷腫瘤的免疫逃逸并提高腫瘤免疫治療的療效。
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