合成多肽專題研討會會議紀要
一、背景
近幾年來，申報的合成多肽類新藥越來越多，如依降鈣素、丙氨瑞林、胸腺五肽、胸腺素α1、奧曲肽、生長抑素等品種。這類新藥與普通的化學藥品在合成、結構確證及質量標準等方面的要求均不完全相同，并且我們的藥學審評人員均未從事過這方面的研究工作。
以前對于此類品種的審評，都是通過專家審評會的形式進行。但是隨著此類品種的增多，以及逐步向"內審"過渡的戰略轉移，這種模式已很難適應新的形式。為解決這一矛盾，我們召開了這次專題研討會，目的主要是針對審評中發現的一些共性問題，組織有關專家，在充分討論的基礎上，制訂一些可行的技術要求，以給中心的技術審評人員在審評時提供參考。
另外，通過這次研討，也可以彌補我們內部的審評人員在多肽類藥物審評方面的一些不足，以為逐步向'內審'過渡做一些技術準備。
基于上述指導思想，會前，經過化藥及生物制品室的藥學組與生物制品的全體人員的討論，提出了這次研討會需討論的議題，并將這些問題在發會議通知時就一并轉發給與會專家，使專家能在會前有比較充分的準備。
此外，為保證會議的質量，會議聯系人還與其中的幾位專家進行了比較充分的電話交流，并上網下載了美國FDA有關合成多肽的指導原則，全文翻譯成中文，事先發給專家，供其參考。
二、會議議程
1．首先中心聯系人介紹會議背景和議題。2．由魯桂琛、彭師奇教授分別介紹了固相合成及液相合成多肽的基本概況。3．專家就會議議題進行討論。
三、會議結論
通過專家和藥審中心有關審評人員的充分討論，形成了以下意見：合成多肽類藥物藥學技術審評要求或要點（討論稿）
（一）合成方面
1．一般的合成方法。合成方法一般分為液相法與固相法，兩法各有其優缺點。
2．反應進程的控制方法。液相法屬于常規的有機合成，一般采用TLC法控制，應注意采用多種展開系統。固相法一般采用茚三酮試劑等定性方法控制，為保險起見，應每隔約5個肽鍵用苦味酸等定量方法控制反應進程。
3．中間體純度的控制方法。液相法：主要指標有熔點、比旋度、質譜、TLC（酸性及堿性等多種展開系統）。固相法：一般不需要控制中間體純度，但在合成較長肽鏈時，為保險起見，可每隔約5個肽鍵測定氨基酸序列。
4．外消旋化的控制以及外消旋化的監測方法。控制方法有多種，視具體情況而定，但固相法一般很少發生外消旋化且在合成中較難監測外消旋的發生。
5．終產品的純化方法、可能的批量。先用凝膠柱脫鹽，然后再用制備型HPLC純化，所用方法與粗品的純度密切相關，純度較高的粗品也可直接用中壓凝膠柱純化。
（二）結構確證方面
液相合成及固相合成的多肽，在結構確證方面兩者的要求基本一致。紫外：一般不使用此方法，但對有生色團的小肽有一定意義。紅外：適用于小肽（3肽以下）、擬肽等。核磁共振：可用于小肽的結構確證。質譜：是非常重要的結構確證手段。
其它：采用多種流動相測HPLC，測比旋度，測氨基酸組成，如每步中間體均測定了質譜，則不必進行測序。如有半胱氨酸，應確證是氧化態或還原態，如有多個半胱氨酸，還應確證二硫鍵的正確連接位點。20個氨基酸以上的肽，可根據結構選擇適當的酶分解后，質譜測肽圖。
（三）質量標準方面
應重視方法學研究，如HPLC的系統適應性等。質量標準中一般包括：純肽含量、鑒別（TLC及HPLC）、比旋度、280nm左右的溶液吸收度（對于含芳香氨基酸者）、氨基酸分析、HPLC純度（單個及總雜質）。一般不要求檢查重金屬和殘留溶劑或降低對殘留溶劑的要求。一類新藥要求檢測生物活性。
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